英文原题：Intermolecular Selective 1,2-Aminohydroxylation of 1,3-Dienes Enabled by Palladium/Copper/Oxygen Cooperation
通讯作者：张万斌，上海交通大学；杨泽华，南华大学；吴正兴，上海交通大学
作者：Xuan Yang（杨璇），Yanbo Wang（王彦博），Yunyi Li（李云艺），Ke Wen（温珂），Huikang Liu（刘慧康），Jiatong Zhang（张嘉桐）
研究背景：
β-氨基醇作为一类重要的结构单元，广泛存在于药物活性分子和天然产物中，其合成方法长期受到研究者的关注。目前，合成β-氨基醇及其衍生物的方法主要包括烯烃的胺羟化、C-H键官能团化、环氧化合物的开环、α-氨基酮的还原以及氨基酸的衍生化（图1A）。其中，烯烃的1,2-胺羟化作为一类重要的烯烃双官能化反应，能够从易于获得的烯烃原料出发同时引入胺基和羟基官能团，为β-氨基醇的合成提供了一条直接且高效的途径。目前，已报道的金属催化的烯烃1,2-胺羟化反应分为以下三类（图1B）：(a)未活化烯烃的分子内区域选择性1,2-胺羟化反应；(b)利用活性试剂（预氧化氮源或特定氧化剂）促进的单烯烃或共轭二烯的1,2-胺羟化反应；(c)以8-氨基喹啉（AQ）为导向基团的烯烃分子间1,2-胺羟化反应。
尽管现有研究进展显著，但往往依赖于分子内反应、使用活性试剂或导向基团，以克服反应活性低与选择性差的问题。因此，在不使用活性试剂或导向基团的条件下实现烯烃的分子间胺羟化仍然面临巨大挑战（图1C）。
图1. (A) β-氨基醇的合成方法；(B)金属催化的1,2-胺羟化反应进展；
反应活性与选择性的挑战
文章亮点：
近日，上海交通大学张万斌/吴正兴与南华大学杨泽华在Precision Chemistry上合作报道了钯/铜/氧气协同促进的1,3-二烯分子间选择性1,2-胺羟化反应（图2）。该反应为β-氨基醇的合成提供了一种直接且高效的方法。值得强调的是，对于2,3 二烷基取代的1,3 二烯，该反应表现出对不同烷基取代基的识别能力，优先在位阻较小的烷基取代的双键上发生胺羟化反应。作者推测该反应很可能通过罕见的π-烯丙基钯中间体的羟基化过程进行。
图2.钯/铜/氧气协同促进的1,3-二烯的分子间选择性1,2-胺羟化反应
在最优的反应条件下，作者对底物的适用范围进行了考察（图3）。对于胺类底物，反应对甲磺酰基及一系列苯磺酰基取代的底物均表现出良好的兼容性；然而，当胺基上对羟基苯磺酰基或对氨基苯磺酰基取代时，未能获得目标产物。对于2,3-二取代1,3-二烯底物，反应对烷基、苄基、杂原子等取代的二烯底物均有较好的适用性。值得注意的是，当二烯底物同时含有甲基和苯氧甲基取代基时，反应的化学选择性发生逆转，倾向于在苯氧甲基取代的双键上优先发生双官能化，这一现象可归因于苯氧甲基的电子效应。遗憾的是，异戊二烯在标准条件下未能发生反应。
图3.底物拓展
随后，作者提出了可能的反应机理（图4）。首先，PdII与底物2a配位形成Int-1，随后该配合物与底物1a发生胺钯化反应，生成π-烯丙基PdII中间体Int-2。在可能的后续过程中，作者认为最有可能的是路径A。在路径A中，π-烯丙基PdII中间体Int-2被[CuII2O2]物种A氧化为π-烯丙基PdIV中间体Int-3，后者经还原消除生成产物3a，同时再生PdII进入下一催化循环。在路径B中，π-烯丙基PdII中间体Int-2与[CuIIOH]物种B发生配体交换生成Int-4，随后中间体Int-4经还原消除形成产物3a。在路径C中，Int-2在铜盐和氧气存在下直接与H2O反应生成产物3a。如果反应经过路径B或C，则同位素标记实验的催化产物中会出现18O。但这与实验结果不符，因此路径B或路径C的可能性较小。
图4.机理实验与机理推测
总结/展望：
综上，张万斌/吴正兴团队和杨泽华团队合作，开发了2,3-二取代1,3-二烯的1,2-胺羟化反应，该反应以PdII/CuI为催化剂，使用简单氮源以及氧气为氧化剂。该方法对一系列苯磺酰基取代的胺类底物以及各种官能团取代的二烯底物均表现出良好的适用性。值得强调的是，对于2,3 二烷基取代的1,3 二烯，该反应表现出对不同烷基取代基的识别能力，优先在位阻较小的烷基取代的双键上发生胺羟化反应。机理研究表明，该反应很可能经此前鲜有报道的π-烯丙基钯中间体的羟基化过程实现。该反应为β-氨基醇的合成提供了一条直接且高效的途径。
Cite this:Yang, X.; Wang, Y.; Li, Y.; Wen, K.; Liu, H.; Zhang, J.; Wu, Z.; Yang, Z.; Zhang, W. Intermolecular Selective 1,2-Aminohydroxylation of 1,3-Dienes Enabled by Palladium/Copper/Oxygen Cooperation. Precision Chemistry 2026.https://doi.org/10.1021/prechem.6c00059.