英文原题：One-Pot Assembly of 2 Pyrones through Copper-Catalyzed Cyclization of Propargylamines with Malonates

通讯作者：冯煌迪，上海工程技术大学

作者：Junwei Li^§ (李俊伟), Shuangshuang Liu^§ (刘爽爽), Liliang Huang (黄立梁), Junhai Huang (黄军海), Huangdi Huang* (冯煌迪).

研究背景：

2-吡喃酮作为一种结构独特的六元内酯杂环化合物，同时兼具了传统烯烃的反应活性和芳香体系的部分稳定性，这种“杂交”特性使其成为一种极具吸引力的合成砌块。鉴于其重要性，开发高效、通用的2-吡喃酮合成策略一直是合成化学家们孜孜以求的目标。传统的合成方法主要依赖于[3+3]或[4+2]环加成反应，例如使用马来酸酯或二甲氧基乙烯基丙二酸酯等作为关键试剂（图1B）。然而，这些经典方法往往存在一定的局限性，例如需要较为苛刻的反应条件、必须使用预官能化的昂贵原料等。近年来，随着过渡金属催化化学的蓬勃发展，炔烃衍生物的串联环化反应已成为构建多取代2-吡喃酮的一条强有力的途径。炔丙胺作为一类含有氨基和炔基的通用性合成子，在杂环合成中展现了巨大的潜力。过渡金属催化的炔丙胺分子内/分子间环化反应，已被广泛用于构建吡咯、吡啶等一系列含氮杂环。正是基于上述背景，冯煌迪教授团队立足于他们在炔丙胺转化研究方面的深厚积累，设想能否开发一种通用的催化串联反应，实现普通炔丙胺与丙二酸酯之间的高效环化，直接构建4,6-二取代2-吡喃酮（图1C）。这一设想旨在克服传统方法的局限，直面去氨基环化中的选择性控制难题，期望为2-吡喃酮及其衍生物的构建提供一个更加简洁、高效和通用的新平台。

图1. 传统2-吡喃酮合成方法及团队研究设想

内容介绍：

近日，上海工程技术大学冯煌迪教授团队在化学领域高水平期刊Precision Chemistry上发表了题为“铜催化炔丙胺与丙二酸酯环化一锅法组装2-吡喃酮”的研究论文（图2）。该研究的核心亮点在于，成功开发了一种全新、高效的合成策略：利用廉价易得的铜催化剂，实现了炔丙胺与丙二酸酯的形式[1+2+3]环化反应，从而一步构建出具有重要生物活性和合成价值的4,6-二取代2-吡喃酮骨架。

图2. 铜催化炔丙胺与丙二酸酯环化一锅法合成2-吡喃酮

在最优的反应条件下，作者对底物的适用范围进行了考察（图3）。结果表明，反应对炔丙胺中R¹位置使用氢原子代替苯基、R²位置使用带卤素的苯基、链状烷烃和环状烷烃都具有较好的兼容性；同时，对于多种类型丙二酸酯，均可以良好的收率得到2-吡喃酮。

图3. 底物拓展

随后作者提出了可能的反应机理（图4）。首先在CuBr/DTBP的活化下，炔丙胺与丙二酸酯发生CDC反应得到中间体I；随后在高温作用下经历快速β-消除产生共轭烯炔中间体II并释放胺；然后，游离胺对中间体II中炔基进行区域选择性迈克尔加成，成功组装成1-氨基-1,3-二烯骨架中间体III；最后，在酸的作用下胺基离去得到中间体IV，并水解环合进而生成2-吡喃酮类化合物。

图4. 铜催化炔丙胺与丙二酸酯环化反应一锅法合成2-吡喃酮的反应机理

总结/展望：

该研究成功地开发出了一种全新的高效铜催化串联反应，实现了从易得的炔丙胺和丙二酸酯出发，通过一锅法合成结构多样化的多取代2-吡喃酮。冯煌迪教授团队的这一成果，不仅为2-吡喃酮合成中长期存在的选择性控制难题提供了有效解决方案，更构建了一个通用的合成平台，为药物化学、材料化学以及合成化学中杂环化合物的库构建与结构多样化注入了新动力，展现出广阔的应用前景与深远的学科影响。这项工作不仅仅是一个新反应的报道，更是在合成策略和机理认识层面实现了重要突破。

Cite this: Li, J.; Liu, S.; Huang, L.; Huang, J.; Feng, H. One-Pot Assembly of 2-Pyrones through Copper-Catalyzed Cyclization of Propargylamines with Malonates. Precision Chemistry 2025. https://doi.org/10.1021/prechem.5c00091