英文原题：Catalytic Asymmetric [3+2] Cycloaddition of Exocyclic Enol Ethers for the Synthesis of Spiroketals

通讯作者：曹伟地，四川大学；冯小明，四川大学

作者：Fengcai Zhang (张丰才), Yuqiao Zhou (周宇乔), Hansen Zhao (赵瀚森), Long Chen (陈龙), Weidi Cao* (曹伟地), Xiaoming Feng* (冯小明)

研究背景：

手性螺缩酮结构是众多具有生物活性天然产物的核心组成部分，如玉红霉素家族分子等，其中α-玉红霉素由于不含该螺缩酮结构，其生理活性明显降低。近年来，利用不对称催化合成方法构建手性螺缩酮的例子大多是分子内反应，例如环状羟基烯醇醚、羟基缩醛和二羟基酮的分子内螺缩酮化，而通过分子间反应构建手性螺缩酮的例子十分有限。冯小明教授和曹伟地教授团队利用双金属接力催化体系催化酮酸酯与炔醇或炔胺的环异构化/[4+2]串联反应，成功实现了手性螺缩酮的构建，其中环外烯醚为关键中间体。后续邓卫平课题组也证明了环外烯醚是构建手性螺缩酮的优势结构。基于此，冯小明教授课题组提出使用预先制备的环外烯醚与对苯醌的不对称[3+2]环加成反应构建手性螺缩酮。

图1. 代表性天然产物及手性螺缩酮的构建方法

内容介绍：

近日，四川大学冯小明教授和曹伟地教授在Precision Chemistry上发表了环外烯醚的催化不对称[3+2]环加成反应构建手性螺缩酮研究工作。基于手性双氮氧/金属配合物催化剂（冯催化剂）在不对称催化领域的成功应用，作者详细考察了手性双氮氧（冯配体）结构、中心金属、添加剂等，确立了反应的最优反应条件：L₃-RaPr₂/Tm(OTf)₃为催化剂，二氯甲烷为溶剂，Na₂SO₄和EtOAc为添加剂，反应温度为-78 °C。在此条件下，作者对反应的普适性进行了考察，发现各种邻位酯基、乙酰基取代的对苯醌以及含各种取代基二氢香豆素衍生得到的环外烯醚都能顺利转化为相应的产物，并呈现出良好的收率和手性控制。随后作者也实现了该反应的克级规模放大及产物衍生，证明该方法学有良好的应用前景。

图2. 反应的普适性考察

为了研究手性双氮氧/金属催化剂（冯催化剂）的作用机理，作者通过Cavallo博士发展的SambVca 2工具展现了代表性手性双氮氧/金属配合物催化剂的拓扑空间图，通过对比不同配体/金属组合的包埋体积并结合其给出的催化反应结果，作者推测了手性双氮氧/金属配合物L₃-RaPr₂/Tm(OTf)₃给出最优反应结果的可能原因。同时，作者通过对比不同配位数手性双氮氧/金属配合物的包埋体积，说明了在体系中配位性添加剂的可能作用，为该反应模型的搭建提供了理论依据。

图3. 手性双氮氧/金属位阻模型图及可能的过渡态

总结/展望：

研究团队以手性双氮氧/Tm(III)配合物催化剂成功实现了环外烯醚与对苯醌的高立体选择性不对称[3+2]环加成反应，构建了一系列手性螺缩酮化合物。克级规模实验与产物衍生体现了该方法的应用前景。利用拓扑空间模型图阐明了催化剂的空间口袋，为理解该类型催化剂的作用机理提供了重要信息。

Cite this: Zhang, F.; Zhou, Y.; Zhao, H.; Chen, L.; Cao, W.; Feng, X. Catalytic Asymmetric [3+2] Cycloaddition of Exocyclic Enol Ethers for the Synthesis of Spiroketals. Precision Chemistry 2023, 1, 7, 423–428. https://doi.org/10.1021/prechem.3c00064.